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PIK3CA 유전자 돌연변이는 종양의 성장을 촉진하는 것으로 보이는 일부 유방암 (및 다른 암)에서 발견되는 유전 적 변화입니다. 이 유전자에 의해 생성되는 단백질 인 PIK3 (phosphoinositide 3-kinase)는 전이성 유방암의 성장을 막기 위해 광범위하게 연구 된 신호 전달 경로의 일부입니다. PIK3CA 유전자 돌연변이는 유방암에서 흔하며 종양의 약 30 ~ 40 %에서 발생하며 에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 가장 흔하게 발견됩니다.이 돌연변이는 HER2 양성 유방암 환자에서 HER2 표적 요법 및 화학 요법을 포함한 일부 치료법에 대한 암의 발병, 진행 및 내성에 중요한 것으로 보입니다. 과거에는 돌연변이가 더 나쁜 예후와 관련이 있다고 생각되었지만, 적어도 진단 후 첫 10 년 동안 호르몬 수용체 양성 유방암에서 더 나은 예후를 나타낼 수 있습니다.
2019 년에 Piqray (alpelisib) 약물은 PIK3CA 돌연변이 양성으로 테스트되는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 가진 폐경기 여성 및 남성에게 승인되었습니다. 이 설정에서 Piqray와 Faslodex (fulvestrant)의 조합을 사용하면 호르몬 요법으로 진행 한 사람들의 무 진행 생존율이 거의 두 배가되었습니다.
PIK3 돌연변이
암세포의 유전 적 변화 (유전체 변화)를 이해하면 연구자들이 암이 어떻게 성장하고 퍼질 수 있는지 더 잘 이해하는 데 도움이 될뿐만 아니라 종양의 성장을 제어 할 수있는 약물의 표적을 제공 할 수 있습니다.
암세포는 정상 세포의 일련의 돌연변이 또는 기타 유전 적 변화가 확인되지 않은 세포로 이어질 때 발생합니다. 모든 돌연변이가 암에서 중요한 것은 아닙니다.
PIK3 돌연변이는 "드라이버 돌연변이, "유전 적 변화에 의해 생성되는 단백질이 드라이브 세포의 성장.
암세포의 유전 적 변화는 세포가 죽음을 피하고 (세포 자멸사) 신진 대사를 변경하며, 신체의 다른 부분으로 이동 (전이)하는 능력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
암 성장과 관련된 일부 신호 전달 경로에 익숙한 사람들을 위해 PIK3CA는 P13K / AKT / mTOR 경로에 있으며, 이는 세포 성장의 여러 과정에 관여하는 경로입니다.
암세포 대 정상 세포
PIK3CA 돌연변이와 관련된 상태 및 암
현재 유전자 검사를 통해 소인 암에 걸리게하는 유전자 돌연변이에 대해 이야기합니다. 성장 암은 매우 혼란 스러울 수 있습니다. 이러한 변형을 두 가지 범주로 나누면 이해하기 더 쉽습니다.
- 생식선 (상속) 돌연변이: 생식계 돌연변이는 임신 (유전성) 시점부터 존재하는 유전 적 변화이며 신체의 모든 세포에서 발견됩니다. 이러한 돌연변이는 암의 위험을 증가시킬 수 있지만 일반적으로 암 치료에서 표적이되지는 않습니다. BRCA 돌연변이는 생식선 돌연변이의 한 예입니다. 대부분의 생식선 돌연변이 (예 : BRCA 유전자의 돌연변이)는 종양 억제 유전자, 즉 손상된 DNA를 복구하는 기능을하는 단백질을 암호화하는 유전자 (예 : 환경 독소)에서 발생하거나 복구 할 수없는 세포를 제거하여 t는 암세포로 발전합니다.
- 체세포 (후천적) 돌연변이: PIK3CA 돌연변이와 같은 돌연변이는 체세포 돌연변이로 간주되며 세포가 암세포가되는 과정에서 획득됩니다. 암에 걸린 조직이나 기관에서만 발견되며 신체의 다른 세포에서는 발견되지 않습니다. 그들은 유전으로 간주되지 않으며 어머니 나 아버지에게서 자녀에게 물려 줄 수 없습니다. 이러한 돌연변이를 표적으로 삼는 약물 (표적 치료)을 사용할 수있는 경우,이 돌연변이를 "표적 가능한"(치료 가능한) 돌연변이 또는 유전 적 변형이라고합니다.
많은 유방암에서 역할을하는 것 외에도 PIK3CA 돌연변이는 다른 12 개 암, 특히 자궁암, 방광암, 결장암 및 두 경부암에서 발견되었습니다.
체세포 PIK3CA 돌연변이가 초기 발달 (배아 발달)에 발생하면 조직의과 성장을 특징으로하는 여러 희귀 장애로 이어질 수 있습니다. 돌연변이의시기는과 성장 장애의 유형에 영향을 미칩니다. 경증 또는 중증 일 수 있으며 손가락 비대에서 다리 비대, 큰 혈관의 대규모 비대에 이르기까지 다양합니다.
놀랍게도 이러한과 성장 장애를 가진 사람들의 암 발병률은 증가하지 않습니다. PIK3CA 돌연변이는 지루성 각화증과 같은 일부 양성 피부 상태에서도 발견되었습니다.
유전성 (Germline) 대 후천성 (체세포) 유전자 돌연변이역사
PIK3CA 유전자에 의해 암호화 된 효소 인 phosphoinositide 3-kinase (P13K)는 1988 년에 세포 성장에서 신호 변환기로 처음 발견되었으며 2004 년에 고형암에서 처음 발견되었습니다. 그 이후로 P13K / AKT 신호의과 활성화가 이루어졌습니다. 다수의 암에서 흔히 발생하는 "동인"유전자 변형으로 알려져 있습니다.
전이성 유방암 치료를 위해 P13K를 표적으로하는 여러 가지 약물이 연구되었지만 최근까지이 효소의 특정 하위 단위 (알파 하위 단위)를 표적으로하는 약물이 일부 전이성 환자에게 효과적인 것으로 밝혀진 것은 아닙니다. 유방암이지만 합리적인 독성이 있습니다.
Piqray (alpelisib) 약물은 내분비 요법으로 진행된 전이성 유방암을 가진 폐경기 여성 및 남성을 위해 2019 년 5 월에 승인되었습니다.
유방암에서 PIK3CA 돌연변이의 역할
유방암에서 PIK3CA 돌연변이에 대해 논의 할 때이 돌연변이가 다른 유전 적 변형 (예 : HER2)과 공존 할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.
PIK3CA 돌연변이가 유방암에서 역할을하는 것으로 생각되는 몇 가지 방법은 다음과 같습니다.
- 유방암 발병: PIK3CA 돌연변이는 암 발생 과정에서 중요한 역할을하는 것으로 보입니다. 이것은 0 기 유방암 또는 DCIS (관내 상피암)에서 PIK3CA 돌연변이의 빈도가 높은 것으로 보인다는 사실에 의해 뒷받침됩니다.
- 세포 사멸 회피: PIK3CA 돌연변이는 유방암 세포가 프로그램 된 세포 사멸 (세포 자멸사)을 회피하는 능력과 관련이있는 것으로 생각됩니다.
- 확산 능력: PIK3CA 돌연변이 (생성 된 단백질)는 암세포가 자유 로워지고 다른 영역으로 이동 (전이)하는 능력을 향상시킬 수 있습니다.
- 치료 저항: PIK3CA 돌연변이는 유방암에 대한 호르몬 치료에 대한 내성 (내분비 내성), 표적 요법 (특히 HER2 표적 요법)에 대한 내성, 일부 화학 요법 약물에 대한 내성과 관련이있을 수 있습니다.
유병률 및 핫스팟
전체 유방암에서 PIK3CA 돌연변이의 유병률은 몇 가지 연구에서 추정되었습니다. 2018 년 연구에서 돌연변이는 조직 생검의 34.1 % ~ 41.1 %와 액체 생검의 27.5 ~ 43.3 %에서 발견되었지만 개별 유방 종양이 PIK3CA 돌연변이를 가질 확률은 수용체 상태에 따라 다릅니다. 암.
돌연변이의 약 80 %는 유전자의 세 가지 "핫스팟"에서 발생합니다 : H1047R, E545K 및 E542K.
초기 유방암의 특징
에 발표 된 2018 년 리뷰에 따르면 초기 유방암에서 PIK3CA 돌연변이와 관련된 몇 가지 특성이 있습니다.임상 종양학 저널.
- 수용체 상태: PIK3CA 돌연변이는 에스트로겐 수용체 양성 (ER +) 종양에서 더 자주 나타나고 HER2 양성 (HER +) 종양에서는 덜 일반적입니다. 이 연구에서 PIK3CA 돌연변이는 ER + / HER2- 종양의 37 %, HER2 + 종양의 22 %, ER- / HER2- 종양의 18 %에서 발견되었습니다.
- 진단 연령: PIK3CA 돌연변이가있는 종양이있는 사람들의 나이는 약간 더 오래되었습니다 (61 세 대 58.4 세).
- 종양 등급: PIK3CA 돌연변이가있는 유방 종양은 돌연변이가없는 종양보다 덜 공격적인 경향이 있습니다 (종양 등급이 낮음).
- 종양 크기: PIK3CA 돌연변이가있는 종양은 돌연변이가없는 종양보다 작은 크기로 진단되는 경향이 있습니다.
- 예지: PIK3CA 돌연변이가있는 유방암 환자는 추적 관찰 초기, 특히 진단 후 첫 5 년 동안 무병 생존율이 더 좋은 것으로 나타 났지만, 전체 생존율은 그렇지 않았습니다. 다시 말해, PIK3CA 돌연변이는 진단 후 초기 (특히 키나제 도메인 H1047R에서) 더 나은 예후와 관련이있는 것으로 보이지만 적어도 현재 사용 가능한 데이터로는 장기 예후에 유의 한 영향을 미치지 않는 것 같습니다. 유방암으로. 이는 재발시기와 관련이있을 수 있으며 PIK3CA 돌연변이에 양성인 전이성 유방암 환자를 치료하기 위해 약물을 사용할 수있게되면서 변경 될 수 있습니다.
- 재발시기 (초기 대 후기): PIK3CA 돌연변이는 에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자에서 더 흔하며, 현재이 상황에서 후기 유방암 재발 (때로는 수십 년이 지난)이 더 흔하다는 것이 알려져 있습니다. 최근 증거에 따르면 호르몬 양성 유방암은 실제로 처음 5 년보다 진단 후 5 ~ 10 년 후에 재발 할 가능성이 더 높습니다.PIK3CA 돌연변이가있는 유방 종양이있는 사람의 경우, 진단에서 진단 후 5 년까지의 기간에 돌연변이가없는 사람보다 무 재발 생존이 더 좋고, 진단 후 5 년에서 10 년 사이의 기간에는 약간 더 양호하지만 10 년 후의 예후는 영향을받지 않습니다.
유방암 치료에 대한 PIK3CA 돌연변이의 효과
PIK3CA 돌연변이는 수용체 상태와 사용되는 치료 유형에 따라 유방암 치료에 대한 더 나은 반응과 더 나쁜 반응 모두와 관련이 있습니다.
HER2 양성 유방암
2014 년 연구에 따르면 PIK3CA 돌연변이 (연구에 포함 된 암의 21.4 %)가있는 HER2 양성 유방암은 신 보조 화학 요법 (수술 전에 제공되는 화학 요법)과 HER2 표적 요법의 조합으로 치료할 때 완전한 병리학 적 반응을 얻을 가능성이 적습니다. 화학 요법은 탁솔 (파클리탁셀)과 같은 탁 산과 아드리아 마이신 (독소루비신)과 같은 안트라 사이클린의 조합이었습니다.
이것은 Herceptin (trastuzumab)과 Tykerb (lapatinib)의 두 가지 HER2 표적 치료 약물로 치료받은 사람들에게도 해당되었습니다. 즉, 무병 및 전체 생존율은 돌연변이가있는 경우와없는 경우 모두 비슷했습니다.
여러 후속 연구에서 특히 HER2 양성 및 에스트로겐 수용체 양성 종양을 가진 사람들에서 유사한 결과를 발견했습니다.
전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암
2019 년 연구에 따르면 H1047R 도메인에 PIK3CA 돌연변이가있는 종양이있는 전이성 ER + 유방암 환자가 Afinitor (everolimus) 약물에 더 민감합니다 (더 나은 반응). Afinitor는 mTOR 억제제로 분류되는 약물입니다. .
특히 돌연변이를 표적으로하는 치료가 가능합니다.
테스팅
PIK3CA 돌연변이 검사는 조직 검체 (생검) 또는 혈액 검체 (액체 생검)에서 수행 할 수 있습니다. 액체 생검은 덜 침습적이지만 검사가 음성이면 조직 생검을 통해 돌연변이를 찾는 것이 좋습니다.
PIK3CA 돌연변이가있는 전이성 유방암 (MBC) 환자를위한 Piqray의 승인과 함께 동반 진단 테스트 Therascreen이 승인되었습니다. Piqray에 반응 할 수있는 사람을 결정하는 것 외에도 검사는 초기 유방암의 예후를 예측하고 다른 치료에 대한 반응을 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다.
PIK3CA 돌연변이가있는 MBC 용 Piqray (Alpelisib)
최근까지 P13K를 표적으로 삼는 전이성 유방암 치료를 위해 약물이 평가되었습니다. 불행히도 이러한 치료법 (효소의 모든 하위 단위를 표적으로하는)의 독성은 이점을 제한했습니다.
Piqray (alpelisib) 약물은 2019 년 유방암에 승인 된 최초의 P13K 억제제였습니다. 이전 약물과 달리 Piqray는 일반적으로 활성화되는 유일한 서브 유닛 인 α 서브 유닛 (P13Kα 서브 유닛 특이 적 억제제)만을 표적으로 삼습니다.
New England Journal of Medicine에 게재 된 2019 년 3 상 임상 시험 (SOLAR-1)에서 Piqray와 Faslodex (fulvestrant)의 조합은 PIK3CA 돌연변이에 양성인 전이성 유방암 환자의 무 진행 생존율을 5.7에서 거의 두 배로 높였습니다. 개월 ~ 11.0 개월.
Piqray는 현재 타목시펜 또는 아로마 타제 억제제와 같은 내분비 (호르몬) 요법으로 진행된 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암을 가진 폐경기 여성 및 남성에게 승인되었습니다. 가장 흔한 부작용은 고혈당 (고혈당증), 발진 및 설사입니다.
Verywell의 한마디
성장을 유도하는 유방 종양에 존재하는 돌연변이를 확인하면 이러한 암의 행동, 치료에 대한 잠재적 반응 및 전이성 유방암에서 무 진행 생존율을 향상시키는 것으로 밝혀진 약물에 대한 적격 여부를 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 초기 유방암 치료에 많은 발전이 있었지만 전이성 유방암은 치료가 어려운데, 평균 생존율은 3 년에 불과합니다. 이와 같은 진행 단계 암에 대한 치료의 발전을 보는 것은 고무적이며 생존율을 개선하려면 필요합니다.