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암의 의사 진행 또는 암이 실제로 개선되고있을 때 암의 명백한 악화는 암 치료에서 비교적 새로운 개념입니다. 뇌암의 한 유형을 제외하고, 체크 포인트 억제제와 같은 면역 요법 약물이 도입되기 전까지는 영상 연구에서 종양의 크기가 증가하는 것이 상대적으로 흔해졌지만 크기 (또는 전이의 수) 만 감소했습니다. ) 나중에.의사 진행은 실제 진행과 구별되어야하므로 적절하게 이해하고 관리하는 것이 중요합니다. 진정한 진행으로, 지속적인 체크 포인트 억제제는 효과적이지 않은 치료를 계속할 것입니다. 그러나 종양이 결국에는 이러한 약물에 반응하고 때로는 극적이고 지속적인 반응 (암의 지속적인 개선)에 반응하므로 의사 진행을 동반 한 체크 포인트 억제제를 계속하는 것이 중요합니다.
개요
면역 요법 약물의 도입은 암 치료의 판도를 바꾸어 놓았지만 이전 치료 옵션으로는 볼 수 없었던 (적어도 자주는 아니지만) 개념을 가져 왔습니다. 이들 중 일부는 다음과 같습니다.
- 내구성있는 응답 : "지속 가능한 반응"은 오래 지속되는 치료에 대한 반응을 나타내는 용어입니다. 매우 진행된 암을 앓고있는 많은 사람들 (아직도 소수)은 종양이 잘 조절되는 것을 보았고 때로는 재발의 증거없이 완전히 사라집니다. 그리고 체크 포인트 억제제를 사용하면 화학 요법과 같은 치료와 달리 약물이 중단 된 후에도 치료가 계속 작동 할 수 있습니다. 이 약으로 치료받은 일부 사람들이 4 기 암을 치료할 수 있다는 이야기도 있습니다. 이것은 놀라운 일이 아닙니다. 암이 자연적으로 완화되는 경우는 드물고 그 기전은 면역 요법 약물과 유사한 것으로 보인다.
- 과잉 진행 : 소수의 사람들에서 체크 포인트 억제제를 투여받은 결과 암이 매우 빠르게 성장했습니다. 즉, 암이 자체 속도로 진행했을 때 예상했던 것보다 더 빠른 속도입니다.
- 의사 진행 : 암의 유사 진행은 영상 검사에서 종양 크기 또는 전이 수의 증가를 의미합니다. 아니 암의 성장 또는 확산으로 인해.
안타깝게도 누가 이러한 약물에 가장 잘 반응할지 예측하는 데 도움이 될 수있는 검사가 있지만, 현재 누가 과잉 진행 또는 의사 진행을 일으킬 지 예측할 수있는 객관적인 방법은 없습니다.
의사 진행의 정의
보편적으로 받아 들여지는 의사 진행에 대한 정의는 없으며 정확한 정의는 연구마다 다릅니다.
비소 세포 성 폐암 환자를 대상으로 한 2019 년 연구에서 RECIST가 정의한 진행 후에 RECIST (Response Criteria in Solid Tumors)가 정의한 반응이 발생하면 가짜 진행이 진단되었으며, 표적 병변의 최대 직경은 다음과 같이 감소했습니다. 진행 결정 시점에서 최소 30 % (기준선이 아님)
2018 년 전이성 흑색 종 환자를 대상으로 한 연구에서 의사 진행은 12 주차 영상 촬영시 종양 부담이 25 % 이상 증가하는 것으로 정의되었으며, 이는 이후 영상 연구에서 진행성 질환으로 확인되지 않았습니다.
기구
두 개 이상의 메커니즘으로 인해 의사 진행이 발생할 수 있습니다.
면역 침투
의사 진행은 종종 면역 요법 약물에 반응하여 종양에 침투하여 주변을 둘러싸는 면역 세포로 인한 것으로 생각됩니다. 영상 검사에서 종양의 크기가 커지는 것처럼 보일 수 있지만 영상 검사에서 두 종양을 모두 감지하기 때문에 명백한 증가가있을 수 있습니다. 과 주변 면역 세포. 의사 진행 중에 채취 한 생검 샘플에서 종양의 실제 크기가 실제로 크게 감소했을 수 있습니다.
의사 진행이있는 영상에서 새로운 전이가 보이면 면역 요법이 시작되기 전에 이미 작은 전이 (미세 전이)가 존재했지만 주변 면역 세포로 인해 영상 연구에서 볼 수있을만큼 충분히 커진 것으로 생각됩니다.
이 개념은 혼란 스럽지만 과거에는 면역 세포가 다른 환경에서 어떻게 "질량"을 유발할 수 있는지 살펴 보았습니다. 바이러스 감염이나 패 혈성 인두염에서 흔히 발견되는 림프절 비대 또는 "샘이 부어 오름"은 림프절의 면역 세포 축적과 관련이 있습니다.
유사 진행의 개념은 우리가 새로운 방식으로 종양에 대해 생각해야하기 때문에 이해하기 어려울 수 있습니다. 과거에는 암에 대한 대부분의 논의가 종양에만 집중되었습니다. 현재 우리는 종양 미세 환경-종양 주변 영역의 "정상"세포는 종양 성장과 치료에 대한 반응 모두에서 매우 중요한 역할을합니다. 적어도 일부 경우에 가성 진행으로 보이는 발견의 원인은 바로이 종양 미세 환경입니다.
지연된 응답
면역 요법 약물 (체크 포인트 억제제)이 다른 암 치료제와 비교하여 어떻게 작용하는지 이해하는 것도 이러한 약물에 대한 반응을 살펴볼 때 도움이됩니다. 화학 요법 및 방사선과 같은 치료는 치료와 함께 거의 즉시 암세포의 죽음을 초래하고 반응을 빠르게 볼 수 있습니다. 체크 포인트 억제제는 본질적으로 신체의 면역 체계에서 브레이크를 해제하는 방식으로 작동하기 때문에 이러한 치료가 작동하는 데 더 오래 걸릴 수 있습니다. 일단 면역 세포가 암세포를 인식 할 수있게되면 암세포를 죽이기 전에 증식하고 종양에 침투하기 위해 이동해야합니다. 이 기간 동안 종양은 약물에 반응하기 전에 계속 성장할 수 있습니다 (반응 지연).
체크 포인트 억제제 및 의사 진행
면역 요법과 관련된 의사 진행은 체크 포인트 억제제 Yervoy (ipilimumab)로 치료받은 전이성 흑색 종 환자에서 처음 발견되었습니다. 그 이후이 현상은이 범주의 다른 약물에서도 관찰되었습니다. 암 치료를 위해 현재 FDA 승인을받은 체크 포인트 억제제의 세 가지 하위 범주가 있습니다 (다양한 적응증 포함).
PD-1 억제제 :
- 키트 루다 (펨브 롤리 주맙)
- Opdivo (니볼 루맙)
- Libtayo (cemiplimab)
PD-L1 억제제 :
- Tecentriq (아테 졸리 주맙)
- 임 핀지 (두르 발루 맙)
- Bavencio (avelumab)
CTLA-4 억제제 :
- 예르 보이 (이필 리무 맙)
교 모세포종 (뇌암) 및 가성 진행
이 기사는 체크 포인트 억제제와 의사 진행에 초점을 맞추고 있지만, 교 모세포종 (뇌암의 한 유형)과 더 새로운 치료법에서 한동안 발견되었습니다. 화학 요법 약물 인 Temodor (테모 졸로 미드)와 방사선의 병용으로 치료받은 교 모세포종 환자는 가성 진행의 발생률이 높습니다. 이것은 관류 MRI와 같은 테스트가 의사 진행과 실제 진행을 구별하는 데 사용될 수 있다는 점에서 아래 논의되는 의사 진행과 다릅니다.
표적 치료 및 의사 진행
종양 크기의 증가와 안정화는 티로신 키나제 억제제로 알려진 표적 치료제로도 나타났습니다. 사실, 이것이 영상 연구에서 암이 진행되는 것처럼 보이더라도 이러한 약물이 때때로 계속되는 이유입니다. 화학 요법은 일반적으로 대부분의 암세포를 죽일 의도로 암 환자에게 투여되는 세포 살상 약물이지만 필연적으로 일부 정상 세포도 죽일 수 있습니다. 표적 요법은 암세포의 특정 단백질 (보통 돌연변이로 인해 발생하는)을 공격하도록 설계되어보다 직접적인 방식으로 나쁜 세포를 죽 이도록 설계되었다는 점에서 더 구체적입니다. 마지막으로, 면역 요법은 대부분의 경우 더 구체적인 방식으로도 암과 싸우기 위해 신체의 방어 세포를 방출합니다.
의사 진행이 문서화 된 암
다음과 같은 체크 포인트 억제제로 치료 한 여러 암에서 의사 진행이 관찰되었습니다.
- 흑색 종
- 비소 세포 폐암
- 호 지킨 림프종
- 방광암 (요로 피 세포 암)
- 신장 암 (신장 세포 암)
투사
의사 진행의 발생률은 보편적으로 받아 들여지는 정의가없고 연구마다 측정 값이 다르기 때문에 정의하기 다소 어렵습니다. 발병률은 또한 암 유형에 따라 다른 것으로 보입니다.더 확실한 것은 이러한 약물이 더 일반적으로 사용됨에 따라 의사 진행의 발생과 현상에 대한 우리의 이해가 증가 할 가능성이 있다는 것입니다.
흑색 종
면역 요법에서 가성 진행의 발생률은 연구에 따라 4 %에서 10 % 범위의 비율로 흑색 종에서 가장 높은 것으로 보입니다.
폐암
2019 년에 발표 된 대규모 연구 Journal of Thoracic Oncology 진행된 비소 세포 성 폐암으로 치료받은 사람들의 Opdivo (nivolumab)에 대한 반응을 조사했습니다. 이 연구에서 20 %의 사람들이 약물에 반응 한 반면 53 %는 진행을 경험했습니다. 의사 진행률은 3 % 였고, 3 개월 째에 반응을 보인 후 (1 개월)에 가장 많이 보였습니다.
2018 년에 발표 된 다른 연구 JAMA 종양학 발생률은 4.7 %로 나타났습니다.
기타 암
유사 진행은 신장 암 (신장 세포 암)과 방광암 (요로 피암)에서도 흔하지 않은 것으로 나타났습니다. 2019 년 첫 번째 면역 요법 약물이 유방암에 대해 승인 된 이후, 이러한 다른 암에서 실제 발병률이 얼마인지는 한동안 알려지지 않았습니다.
언제 발생합니까?
의사 진행은 면역 치료를 시작한 후 첫 주에 가장 흔하지 만 치료 시작 후 12 주까지 늦게 나타납니다. 영상 검사에 대한 반응에 걸리는 평균 시간 (종양이 스캔에서 크기가 감소하기 시작하는 시점)은 6 개월입니다.
진단
면역 요법을 시작하기 전에 의사 진행이 발생할 수 있는지 여부를 아는 것은 어렵습니다. 이러한 약물에 반응 할 수있는 사람 (예 : PD-L1 수준 (발현), 종양 돌연변이 부담, 종양 침윤 림프구 등)을 예측하는 데 어느 정도 가치가있는 검사가 있지만, 이러한 검사는 현재까지 의사 진행이 없습니다.
따라서 일반적으로 스캔에서 종양 크기의 증가가 확인 될 때까지는 의사 진행 진단이 의심 될 수 있습니다. 그 당시에는 가짜 진행과 종양의 실제 진행을 구별하는 것이 중요해졌습니다. 개발 된 면역 관련 반응 기준의 개발에도 불구하고 여전히 어려운 과정입니다.
이미징 테스트
PET 스캔은 "구조적"테스트 (예 : CT 또는 MRI) 대신 "기능 테스트"(종양의 대사 활동을 감지)이기 때문에 PET 스캔은 가상 진행과 실제 진행을 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 안타깝게도 종양 안팎으로 면역 세포가 침투하면 대사 활동이 증가 할 수 있으며 PET 스캔 결과는 종양의 진정한 진행을 모방 할 수 있습니다.
어떤 경우에는 영상 검사의 변화가 진정한 진행이 더 가능성이 있음을 나타낼 수 있습니다. 이전에 전이가 없었던 기관 (예 : 뇌, 뼈 또는 기타 기관)의 새로운 전이는 변화가 진정한 진행을 나타낼 가능성을 높입니다. 즉, 작은 전이의 출현은 치료가 시작되기 전에 존재했던 전이 부위 주변에 모여있는 면역 세포 때문일 수 있지만 아직은 사용 가능한 영상 검사로 감지하기에는 너무 작습니다.
조직 생검 결과
가성 진행 동안에 찍은 종양 생검은 림프구가 종양으로 침투하는 것을 보여줄 수 있습니다. 즉, 생검은 침습적이며 때로는 종양의 위치에 따라 수행하기가 매우 어렵습니다.
임상 증상
의사 진행과 실제 진행을 구별 할 때 매우 중요한 변수는 환자의 증상입니다. 환자가 종양의 크기가 커졌지 만 안정적이거나 개선되는 영상 검사를받은 사람은 의사 진행 일 가능성이 더 큽니다. 반대로 종양이 증가하고 증상이 악화되거나 새로운 증상이 나타나거나 건강이 전반적으로 저하되면 진정한 진행 일 가능성이 높습니다.
의사 진행 확인
의사 진행이 의심되는 경우 일반적으로 후속 스캔이 수행되지만 이러한 스캔 빈도에 대한 일반적인 지침은 없습니다. 일부 의사는 4 주 또는 8 주 내에 스캔을 권장하지만 종양 부담의 증가가 가짜 진행으로 인한 것인지 실제 진행으로 인한 것인지 확인되기까지는 이보다 더 길 수 있습니다.
순환 종양 DNA (ctDNA)
미래에 혈액 샘플 (액체 생검 표본)에서 검출 된 순환 종양 DNA는 적어도 일부 암에서 가상 진행과 실제 진행을 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
2018 년에 발표 된 연구 JAMA 종양학 ctDNA를 측정하면 체크 포인트 억제제로 치료를받은 전이성 흑색 종 환자에서 의사 진행과 실제 진행을 확실하게 구분할 수 있음을 발견했습니다. 의사 진행으로 인해 순환하는 종양 DNA (혈류의 종양에서 추출 된 DNA 조각)의 양은 감소 할 것으로 예상되는 반면, 실제 진행에서는 증가 할 것으로 예상됩니다 (종양이 실제로 성장하고 악화되는 경우). 이 연구는 ctDNA가 진정한 진행을 가진 극소수의 사람들이 유리한 ctDNA 프로필을 가지고 있다는 점에서 매우 민감하다는 것을 발견했습니다 (90 %). 마찬가지로, ctDNA는 의사 진행이있는 모든 사람들이 ctDNA 프로필이 유리하다는 점에서 매우 민감한 것으로 밝혀졌습니다 (100 %).
ctDNA를 측정하는 것은 확인 될 수있는 종양 돌연변이 (흑색 종 환자의 70 %)가있는 사람들에게만 적용 할 수 있으며, 그렇지 않은 종양이있는 사람들의 가성 진행을 평가하는 좋은 방법이 아닐 것입니다 (어쨌든 현재). 식별 가능한 돌연변이가 있습니다.
감별 진단
영상 연구에서 진행이 관찰되는 경우 실제 진행, 과잉 진행, 면역 요법 약물의 부작용 또는 의사 진행으로 인한 것인지 구별하는 것이 중요합니다. 현재로서는 이러한 구분을하는 데 도움이되는 혈액 검사 나 영상 필름에 대한 징후가 없습니다. 의사 진행의 감별 진단에는 다음이 포함됩니다.
- 진정한 진행 : 진정한 진행은 종양이 면역 요법의 사용에도 불구하고 계속해서 성장한다는 것을 의미하며, 치료를받지 않을 경우 예상되는 것과 유사한 성장을 보입니다.
- 과잉 진행 : 체크 포인트 억제제를 투여받은 소수의 사람들에서 종양이 자랄 수 있습니다. 더 빨리 치료가 제공되지 않으면 예상했던 것보다. 과다 진행은 보편적으로 받아 들여지는 정의가 없지만 연구에 사용 된 측정에는 치료 실패 2 개월 미만, 치료 전과 비교하여 종양 부담이 50 % 이상 증가하거나 그 이상이 포함됩니다. 두 배 증가보다 속도 또는 진행률.
- 간질 성 폐 질환 : 면역 요법은 때때로 간질 성 폐 질환을 유발하여 부작용을 일으킬 수 있습니다. 소견은 성장중인 폐 종양 (또는 폐 전이)과 처음에는 구별하기 어려울 수 있습니다.
의사 결정
의사 진행 가능성에 접근하는 방법에 대한 구체적인 지침은 없지만 대신 영상, 임상 증상 및 기타 결과에 대한 변화를 각 사람에 대해 평가해야합니다. 과거에는 치료에 대한 즉각적인 반응이 없었기 때문에 치료가 효과가 없다는 결론을 내리는 경우가 많았지 만, 면역 요법 약물의 경우 효과가있을 수있는 치료를 중단하지 않는 것이 중요합니다. 때때로 진행된 암 치료에서 이전에는 거의 볼 수 없었던 반응이 있습니다.
관리 / 치료
영상 연구에서 크기가 증가하는 것으로 보이는 종양 (또는 전이)의 관리는 신중한 임상 판단에 따라 달라지며 각 개인에 대해 개별화되어야합니다.
의사 진행이 의심되지만 환자가 안정된 경우, 면역 요법은 일반적으로 계속되지만 신중한 후속 영상 검사가 필요합니다. 현재 정해진 프로토콜은 없지만 많은 의사들이 4 주에서 8 주 이내에 스캔을 확인합니다. 즉, 어떤 경우에는 의사 진행으로 12 주 동안 치료에 대한 반응이 보이지 않았습니다.
예지
가짜 진행이있는 사람들은 진정한 진행이있는 사람들보다 확실히 더 잘하지만, 많은 사람들은 이러한 약물에 즉시 반응하는 사람들과 비교할 때 의사 진행이있는 사람들의 결과에 대해 궁금해합니다. 전반적으로 의사 진행이있는 사람들은 의사 진행이없는 사람들과 비슷한 결과를 보이는 경향이 있습니다.
흑색 종, 비소 세포 폐암, 소세포 폐암, 체크 포인트 억제제로 치료받은 유방암 등 다양한 진행성 암을 가진 사람들을 대상으로 한 2016 년 연구에서는 가성 진행이 상대적으로 드물지만 사람들이 더 많이 생존 할 가능성이 높은 것으로 나타났습니다. 1 년.
갓돌
최근 몇 년 동안 폐암 및 흑색 종과 같은 진행된 암에 대한 치료가 크게 개선되었지만 기다리는 것에 대한 불안감도 함께 가져 왔습니다. 종종 이러한 암에 대한 초기 검사에는 2 ~ 4 주 동안 결과가 나타나지 않을 수있는 차세대 시퀀싱이 포함됩니다. 이 대기 시간은 길지만 질병을 적절하게 치료하기 위해 중요합니다. 예를 들어, 종양에 유전자 돌연변이 및 기타 게놈 변형이있는 비소 세포 성 폐암 환자는 일반적으로 표적 요법을 더 잘 제공하며 면역 요법은 이익보다 해를 더 많이 유발할 수 있습니다.
다른 방식으로, 스캔에서 종양 크기의 증가가 의사 진행인지 확인하기를 기다리는 것은 사람들이 받고있는 치료가 어떤 일을하고 있는지 궁금해하기 때문에 가슴이 아플 수 있습니다. 스캔 결과를 기다리는 것과 관련된 불안 (스캔 불안)에 이미 익숙한 것은 어려울 수 있습니다.
불안에 대한 간단한 해결책은 없지만 다른 사람들, 특히 유사한 대기 게임에 직면 한 사람들과 연결하는 것은 귀중 할 수 있습니다. 일부 사람들은 커뮤니티에 지원 그룹이있을 수 있지만 온라인 암 지원 커뮤니티를 통해 사람들은 매우 유사한 여정에 직면 한 다른 사람들과 연중 무휴 연락 할 수 있습니다.
친구와 가족에게도 불안감이 심할 수 있으며, 기다리는 것이 왜 중요한지 사랑하는 사람들을 교육하려고 할 수 있습니다. 바라건대, 이러한 새로운 치료법이 대중에게 더 잘 알려짐에 따라 치료를 즉시 시작해야하고 치료가 즉시 작동하지 않으면 중단해야한다는 역사적인 견해가 왜 지금 변경되었는지에 대한 이해로 대체 될 것입니다.