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2015 년에 처음 소개되었을 때 새로운 종류의 항 콜레스테롤 약물 인 PCSK9 억제제가 언론과 심장학 커뮤니티에서 많은 소문을 불러 일으켰습니다. FDA가 승인 한 최초의 PCSK9 억제제 인 Repatha (evolucumab) 및 Praluent (alirocumab)는 LDL 콜레스테롤 ( "나쁜"콜레스테롤)을 감소시키는 데 매우 효과적이라는 것이 입증되었으며 많은 전문가들은 이러한 약물이 훌륭한 대안이 될 것이라고 낙관했습니다. 스타틴 복용에 어려움이 있거나 복용하지 않으려는 사람들을 위해.그 이후로 (신형, 매우 선전 된 약물의 경우와 같이)이 초기 열정은 경험에 의해 완화되었으며 임상의는 PCSK9 억제제에 대한보다 현실적인 기대치를 개발했습니다.
두 가지 주요 임상 시험에서 Repatha (evolocumab)와 Praluent (alirocumab) 모두 주요 심혈관 질환을 줄이는 데 확실한 이점이 있음을 보여주었습니다. 가격 문제에 대한 대응으로 의약품 제조업체는 이러한 의약품에 대한 가격을 인하하고 리베이트 프로그램을 확대하여 더욱 저렴하게 만들었습니다.
PCSK9 억제제는 어떻게 작동합니까?
PCSK9 억제제는 프로 단백질 전환 효소 subtilisin / kexin 9 "(PCSK9)라고하는 콜레스테롤 조절 효소에 결합하고이를 억제하는 단일 클론 항체입니다. PCSK9 효소를 방해함으로써이 종류의 약물은 순환하는 LDL 콜레스테롤 수준을 크게 줄일 수 있습니다. 다음과 같이 작동합니다. 이:
간 세포의 표면에는 순환하는 LDL 입자 (LDL 콜레스테롤 포함)와 결합하여 혈액에서 제거하는 LDL 수용체가 있습니다. LDL 입자와 LDL 수용체는 모두 간 세포로 이동하여 LDL 입자가 분해됩니다. 그런 다음 LDL 수용체는 간 세포의 표면으로 돌아가 더 많은 LDL 입자를 "포착"할 수 있습니다.
PCSK9는 간세포의 LDL 수용체에도 결합하는 조절 단백질입니다. PCSK9에 의해 결합 된 LDL 수용체는 세포 표면으로 다시 재활용되지 않고 대신 세포 내부에서 분해됩니다.
따라서 PCSK9는 혈류에서 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 제한합니다. PCSK9를 억제함으로써 이러한 신약은 순환에서 LDL 콜레스테롤을 제거하고 LDL 혈중 농도를 낮추는 간의 기능을 효과적으로 향상시킵니다.
PCSK9 억제제가 고용량 스타틴 요법에 추가되면 LDL 콜레스테롤 수치는 일상적으로 50mg / dL 이하로, 종종 25mg / dL 이하로 떨어집니다.
PCSK9 억제제
2000 년대 초에 PCSK9 조절 단백질이 발견되었을 때 과학자들은이 단백질을 억제하면 LDL 콜레스테롤 수치가 상당히 낮아진다는 것을 즉시 인식했습니다. 제약 회사는 PCSK9 억제제를 개발하기 위해 즉시 경쟁을 시작했습니다.
이 집중된 노력이 효과적인 PCSK9 억제제의 개발 및 승인으로 이어진 것은 인상적입니다. Amgen이 개발 한 약물 인 Repatha와 Sanofi와 Regeneron이 개발 한 Praluent는 모두 단일 클론 항체입니다. 단일 클론 항체의 장점은 표적 단백질 (이 경우 PCSK9)에만 영향을 미치도록 설계되고 이론적으로는 다른 곳에서는 효과가 없다는 것입니다.
사용 가능한 두 약물 모두 피하 주사 (인슐린 요법과 같은)로 투여해야하며 한 달에 한두 번 투여해야합니다.
PCSK9 억제제를 사용한 임상 시험
초기 임상 시험은 evolucumab (OSLER 시험) 및 alirocumab (ODYSSEY 시험)로 수행되었으며, 이러한 신약의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 고안되었습니다.
이 시험에서 콜레스테롤 수치가 치료하기 어려운 것으로 판명 된 4,500 명 이상의 환자가이 약물 중 하나를 투여 받았습니다. 환자들은 스타틴 약물과 함께 PCSK9 억제제를 받거나 스타틴 약물 만 투여하도록 무작위 배정되었습니다. 참고PCSK9 억제제만으로 치료받은 환자는 없습니다. 모든 연구 참가자는 스타틴을 받았습니다.
이러한 모든 시험의 결과는 PCSK9 억제제를 투여받은 환자에서 스타틴 단독으로 치료 한 대조군과 비교하여 LDL 콜레스테롤이 약 60 % 감소했습니다. 이러한 초기 시험은 심혈관 결과의 개선을 측정하기 위해 특별히 고안된 것은 아니지만 PCSK9 억제제를 투여하기 위해 무작위 배정 된 사람들의 관찰 된 결과는 유망 해 보였습니다.
2016 년 말에 GLAGOV 연구에 따르면 에볼 로쿠 맙과 스타틴 또는 스타틴 단독 치료를 위해 무작위 배정 된 관상 동맥 질환 (CAD) 환자 968 명에서 에볼 로쿠 맙을 투여받은 사람들은 (평균) 부피가 1 % 감소했습니다. 죽상 경화성 플라크의 매우 유리한 결과입니다.
PCSK9 억제제에 대한 임상 결과를 평가하기 위해 고안된 첫 번째 주요 시험 인 FOURIER 시험은 2017 년 초에 발표되었습니다.이 대규모 연구는 CAD를 가진 27,000 명 이상의 사람들을 등록하고 다시 무작위로 evolocumab과 스타틴을 투여하는 대신 스타틴을 투여하도록했습니다. 평균 22 개월의 추적 기간 후, evolocumab 그룹의 임상 결과는 통계적 관점에서 상당히 개선되었지만 약간만 개선되었습니다. 구체적으로 심장 마비의 위험은 1.5 %, 침습적 치료가 필요한 위험도 1.5 %, 뇌졸중 위험은 0.4 % 감소했습니다. 사망률은 크게 감소하지 않았습니다. 임상 적 이점의 규모는 추적 시간이 길어질수록 개선 될 가능성이 높지만,이를 문서화하는 데는 몇 년 더 걸릴 것입니다.
2018 년 11 월, 알리 로쿠 맙에 대한 ODYSSEY-OUTCOMES 시험 결과가 발표되었습니다. 연구자들은 궁극적으로 알리 로쿠 맙을받은 사람들이 위약을받은 사람들보다 재발하는 심혈관 질환의 위험이 낮다는 것을 발견했습니다.
PCSK9 억제제의 부작용
PCSK9 억제제를 사용한 임상 연구에서 대부분의 환자는 적어도 일부 부작용 (주로 주사 부위의 피부 반응)이 있었지만 부작용에는 근육통 (스타틴의 근육 부작용과 유사) 및 신경인지 문제 (특히 기억 상실증)가 포함되었습니다. 및 기억 장애). 초기 연구에서이 후자의 부작용은 PCSK9 억제제에 무작위 배정 된 환자의 약 1 %에서 나타났습니다.
인지 문제의 발생률은 낮지 만 몇 가지주의 신호를 불러 일으켰습니다. FOURIER 임상 시험의 하위 연구에서 스타틴 단독 투여와 비교했을 때 에볼 로쿠 맙과 스타틴을 투여받은 사람들 사이에인지 기능에 큰 차이가 없었습니다. 그러나 콜레스테롤 수치를 장기간 매우 낮은 수치로 올리면 어떤 약물을 사용하든인지 기능 저하의 위험이 증가 할 수 있는지에 대한 의문이 남아 있습니다. 다시 말하지만,이 중요한 질문을 더 잘 처리하려면 장기적인 후속 조치가 필요합니다.
관점에서 PCSK9 억제제
PCSK9 억제제는 실제로 콜레스테롤을 치료하고 심혈관 위험을 줄이는 데 중요한 돌파구가 될 수 있습니다. 그러나 많은 심장 전문의들이 모든 열정을 표현하고 있음에도 불구하고 우리는 현재로서는 적절한 관점에서 일을 유지해야합니다.
먼저, 이러한 신약의 심혈관 결과가 상당히 개선 된 것처럼 보이지만 (비교적 단기 연구에서) 지금까지 개선의 규모는 그리 크지 않습니다. 이러한 약물이 얼마나 많은 혜택을 제공하는지, 특히 장기적인 사망률 혜택을 제공할지 여부를 확인하려면 장기 추적 조사가 필요합니다.
둘째, 모든 최신 "디자이너 약물"(특정 분자 표적에 맞춤 제작 된 약물)과 마찬가지로 PCSK9 억제제는 여전히 비싸다. 이들의 사용은 적어도 초기 몇 년 동안은 거의 확실하게 위험이 매우 높고 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 환자와 같이 스타틴으로 위험을 크게 줄일 수없는 사람들로 제한 될 것입니다.
제삼, 이러한 약물이 스타틴 요법의 대체물로 논의되고있는 동안, 우리는 지금까지의 임상 시험에서 이들 약물을 사용했다는 점에주의해야합니다.이외에 스타틴 대신 스타틴이 아닙니다. 그래서, 우리는 그들이 생존 가능한 스타틴 대체물로 판명 될 수 있는지 여부를 알려주는 임상 데이터가 없습니다.
네번째, 지금까지 PCSK9 약물의 안전성 프로파일이 유망 해 보이지만 아직까지 열린 질문이 남아 있습니다. 특히, 콜레스테롤을 장기간 초저 수준으로 유도하는 것이 특히인지 기능과 관련하여 적어도 부분적으로 비생산적인 것으로 판명 될 수 있는지 여부에 관해서.
Verywell의 한마디
PCSK9 억제제는 적어도 스타틴 약물과 함께 사용했을 때 콜레스테롤 감소에 매우 효과적인 새로운 종류의 콜레스테롤 저하제입니다. 그들은 치료하기 어려운 콜레스테롤을 가진 사람들에게 매우 도움이되는 것으로 입증되었으며 최신 임상 시험을 통해 임상 결과를 얼마나 잘 개선하고 얼마나 개선하는지에 대한 불확실성이 더 이상 없습니다.