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HIV 백신 개발의 역사는 수많은 좌절과 실망으로 표시되었으며, 각각의 명백한 "돌파구"는 극복해야 할 더 많은 도전과 장애물을 제시합니다. 종종 연구자들이 한 걸음 앞으로 나아 가기 위해 예상치 못한 장애물이 그들을 한 걸음, 심지어 두 걸음 뒤로 물러 뜨리는 것처럼 보입니다.어떤면에서는 아직 실행 가능한 백신 후보를 보지 못했다는 점을 감안할 때 공정한 평가입니다. 반면에 과학자들은 실제로 최근 몇 년 동안 엄청난 발전을 이루어 HIV 감염의 복잡한 역학과 그러한 감염에 대한 신체의 반응에 대한 더 큰 통찰력을 얻었습니다. 따라서 일부 사람들은 향후 15 년 이내에 백신이 가능할 것이라고 믿고있는 이러한 발전이 있습니다 (노벨상 수상자이자 HIV 공동 발견 자 Françoise Barré-Sinoussi).
그러한 백신이 저렴하고 안전하며 전 세계 인구에게 투여 및 배포하기 쉬운 지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 그러나 우리가 확실히 알고있는 것은 그러한 후보가 개념 증명 단계를 넘어서게 될 경우 많은 주요 장벽을 해결해야한다는 것입니다.
HIV가 백신 개발을 방해하는 방법
가장 근본적인 관점에서 HIV 백신을 개발하려는 노력은 바이러스 자체의 유전 적 다양성으로 인해 방해를 받았습니다. HIV의 복제주기는 빠를뿐만 아니라 (24 시간 이상) 빈번한 오류가 발생하여 바이러스가 사람에서 사람으로 전염됨에 따라 새로운 변종으로 재결합하는 돌연변이 된 복사본을 생성하는 경향이 있습니다. 기존 백신이 제한된 수의 바이러스 균주에 대해서만 보호 할 수있는 경우 60 개 이상의 우세 균주와 수많은 재조합 균주를 전 세계적으로 박멸 할 수있는 단일 백신을 개발하는 것은 더욱 어려워집니다.
둘째, HIV와의 싸움은 면역 체계의 강력한 반응을 요구하며, 이는 다시 시스템이 실패하는 곳입니다. 전통적으로 CD4 T 세포라고하는 특수 백혈구는 살해 세포를 감염 부위로 신호를 보내 반응을 시작합니다. 아이러니하게도 이들은 HIV가 감염을 표적으로 삼는 바로 그 세포입니다. 그렇게함으로써 HIV는 CD4 개체군이 체계적으로 고갈됨에 따라 자신을 방어하는 신체의 능력을 약화시켜 결국 면역 고갈이라는 방어 기능을 무너 뜨립니다.
마지막으로, HIV의 박멸은 신체의 면역 방어에서 숨는 바이러스의 능력에 의해 방해를받습니다. 감염 직후 다른 HIV가 혈류에서 자유롭게 순환하는 동안 바이러스의 하위 집합 (프로 바이러스라고 함)은 숨겨진 세포 성역 (잠복 저장소라고 함)에 자신을 내장합니다. 일단이 세포 안에 들어가면 HIV는 탐지로부터 보호됩니다.
숙주 세포를 감염시키고 죽이는 대신, 잠재적 HIV는 유전 물질이 손상되지 않은 상태에서 숙주와 나란히 분열합니다. 이것은 자유 순환 HIV가 죽더라도 "숨겨진"HIV가 반응하여 새로 감염을 시작할 가능성이 있음을 의미합니다.
극복의 장벽
최근 몇 년 동안 이러한 장애물을 극복하려면 다각적 인 전략이 필요하며 단일 접근 방식으로는 멸균 백신 개발에 필요한 목표를 달성 할 수 없을 것임이 분명해졌습니다.
따라서이 전략의 주요 구성 요소는 다음 사항을 해결해야합니다.
- 다수의 유전 적 HIV 균주를 중화하는 방법
- 보호에 필요한 적절한 면역 반응을 유도하는 방법
- 면역 체계의 무결성을 유지하는 방법
- 잠재 바이러스를 제거하고 죽이는 방법
다양한 수준의 효과와 성공으로 이러한 제안 된 전략 중 많은 부분에서 진전이 이루어지고 있으며 대략 다음과 같이 정의 할 수 있습니다.
광범위 중화 항체 자극
HIV 감염자 중에는 HIV에 자연적으로 저항하는 것으로 보이는 엘리트 통제자 (EC)로 알려진 개인이 있습니다. 최근 몇 년 동안 과학자들은이 자연스럽고 보호적인 반응에 부여한다고 믿는 특정 유전 적 돌연변이를 확인하기 시작했습니다. 그중에는 광범위 중화 항체 (또는 bNAb)로 알려진 특수 방어 단백질의 하위 집합이 있습니다.
항체는 특정 질병 유발 인자 (병원체)로부터 신체를 보호합니다. 대부분은 광범위하게 중화되지 않는 항체로, 하나 또는 여러 유형의 병원체 만 죽입니다.
최근에 발견 된 일부 bNAb는 광범위한 HIV 변종 (경우에 따라 최대 95 %)을 죽일 수있는 능력을 가지고있어 바이러스의 감염 및 확산 능력을 제한합니다.
현재까지 과학자들은 bNAb 반응을 보호한다고 간주 될 수있는 수준으로 유도하는 효과적인 수단을 아직 확인하지 않았으며 그러한 반응이 발전하는 데 몇 개월 또는 몇 년이 걸릴 가능성이 높습니다. 더욱 복잡한 문제는 이러한 bNAb의 자극이 신체의 자체 세포에 대해 작용하고 치료 효과를 무효화 할 수 있는지 여부에 관계없이 이러한 bNAb의 자극이 해로울 수 있는지 아직 알지 못한다는 사실입니다.
그 말과 함께 HIV 감염이 확립 된 사람들에게 bNAb를 직접 접종하는 데 많은 초점이 맞춰지고 있습니다. 3BNC117로 알려진 그러한 bNAb 중 하나는 새로운 세포의 감염을 차단할뿐만 아니라 HIV에 감염된 세포도 제거하는 것으로 보입니다. 그러한 접근법은 언젠가 바이러스에 이미 감염된 사람들을위한 치료에 대한 대안 적 또는 보완 적 접근법을 허용 할 수 있습니다.
면역 무결성 회복
과학자들이 bnAbs 생산을 효과적으로 유도 할 수 있었다고하더라도 강력한 면역 반응이 필요할 것입니다. 이것은 HIV 자체가 "도우미"CD4 T- 세포를 적극적으로 죽임으로써 면역 결핍을 유발하기 때문에 주요 도전으로 간주됩니다.
또한, 소위 "살인자"CD8 T 세포로 HIV와 싸우는 신체의 능력은 신체가 면역 피로로 알려진 것을 겪으면서 시간이 지남에 따라 점차 약화됩니다. 만성 감염 동안, 면역 체계는 지속적으로 스스로를 조절하여 과도한 자극 (자가 면역 질환 유발) 또는 과소 자극 (병원균이 방해받지 않고 확산되도록 허용)을 방지합니다.
특히 장기간 HIV 감염시 CD4 세포가 점진적으로 제거되고 신체가 병원균을 식별 할 수 없게되면서 (암 환자와 유사한 상황) 활성화 부족이 발생할 수 있습니다. 이런 일이 발생하면 면역 체계는 적절한 대응에 부주의하게 "제동을 걸고"스스로 방어 능력을 점점 떨어 뜨립니다.
Emory University의 과학자들은 다음과 같은 복제 항체의 사용을 탐구하기 시작했습니다. 이필 리무 맙, "브레이크를 해제"하고 CD8 T 세포 생산을 재 활성화 할 수 있습니다.
현재 영장류 실험에서 가장 열광적으로받은 연구 중 하나는 질병을 유발하지 않는 SIV (HIV의 영장류 버전) 조각이 삽입 된 CMV라는 일반적인 헤르페스 바이러스의 장애 "껍질"을 사용하는 것입니다. . 피험자들이 유 전적으로 변형 된 CMV를 접종 받았을 때, 신체는 CD8 T- 세포 생산을 가속화하여 SIV라고 생각되는 것과 싸우면서 "모의"감염에 반응했습니다.
CMV 모델이 특히 매력적인 이유는 헤르페스 바이러스가 감기 바이러스처럼 몸에서 제거되지 않고 계속해서 복제된다는 사실입니다. 이것이 장기적인 면역 보호를 제공하는지 여부는 아직 결정되지 않았지만 강력한 개념 증명을 제공합니다.
잠재 HIV 발로 및 죽이기
HIV 백신 개발에있어 가장 큰 장애물 중 하나는 바이러스가 면역 탐지를 회피하기 위해 잠복 저장소를 구축 할 수있는 속도입니다. 이것은 항문 성 전염이 감염 부위에서 림프절로 빠르게 이동하는 경우 4 시간, 다른 유형의 성적 또는 비 성적 전염에서 최대 4 일까지 발생할 수있는 것으로 믿어집니다.
현재까지 우리는 이러한 저장소가 얼마나 광범위하거나 큰지, 감염이 제거되었다고 생각되는 사람들에게 바이러스 반동 (즉, 바이러스의 재발)을 유발할 가능성이 있는지 완전히 알 수 없습니다.
연구의 가장 공격적인 측면 중 일부는 잠복 성 HIV를 은신 상태에서 "추방"시킬 수있는 자극제를 사용하여 소위 "킥킬"전략을 사용하여 새로 노출 된 바이러스를 "죽일"수있는 보조 에이전트 또는 전략을 허용합니다.
이와 관련하여 과학자들은 전통적으로 간질과 기분 장애를 치료하는 데 사용되어 온 HDAC 억제제라는 약물을 사용하여 성공했습니다. 연구에 따르면 최신 HDAC 약물은 휴면 바이러스를 "깨울"수 있지만 아직 저장소를 비우거나 크기를 줄일 수있는 사람은 없습니다. 현재 HDAC와 다른 신약 약물 (태양 관련 피부암 유형을 치료하는 데 사용되는 PEP005 포함)의 병용에 희망이 고정되고 있습니다.
그러나 더 문제가되는 것은 HDAC 억제제가 잠재적으로 독성을 유발하고 면역 반응을 억제 할 수 있다는 사실입니다. 그 결과 과학자들은 TLA 작용제라고하는 약물을 연구하고 있는데,이 약물은 바이러스를 숨겨서 "삐걱 거리는"것보다 면역 반응을 촉진 할 수있는 것으로 보입니다. 초기 영장류 연구는 잠재 저장소의 측정 가능한 감소뿐만 아니라 CD8 "킬러"세포 활성화의 상당한 증가와 함께 유망했습니다.