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과 진행 (또는과 진행)은 치료가 시작된 후 암의 가속화 된 (예상보다 더 빠른) 성장 또는 진행을 설명하는 데 사용되는 용어입니다. 과거에는 다른 요법에서 드물게 목격되었지만 일부 진행된 암을 치료하기 위해 면역 요법 약물을 추가함으로써과 진행이 더 흔해졌습니다.Opdivo (nivolumab) 및 Keytruda (pembrolizumab)와 같은 약물은 때때로 매우 진행된 암에도 지속적인 반응 (장기 조절)으로 이어질 수 있지만 유형에 따라 약 3 ~ 29 %의 사람들에게 과잉 진행을 초래할 수도 있습니다. 낮은 생존율과 연관 될 수있는 암 진행의.
우리는 과잉 진행에 대해 현재 알고있는 것과 그것이 가짜 진행과 어떻게 다른지, 그리고 면역 요법 약물에 대한 이러한 급속한 암 진행의 위험이 더 높은 사람을 살펴볼 것입니다.
기초
면역 요법 약물은 많은 사람들에게 암 치료의 판도를 바꾸어 놓았습니다. 일부 사람들은 이러한 약물 ( "초 응답자")에 매우 잘 반응하여, 그렇지 않으면 빠르게 치명적일 수있는 종양의 부분적 또는 완전한 관해와 함께 지속적인 반응 (지속적인 치료 효과)을 얻습니다.
그러나 동시에 소수의 사람들이 다른 예상보다 낮은 생존율로 이어지는 역설적 효과 (암의 과잉 진행)를 경험할 수 있습니다. 과 진행은 2016 년에 Opdivo (nivolumab)에서 발생한 "질병 발적"으로 처음보고되었습니다.
정의
현재 과잉 진행에 대한 보편적 인 정의는 없습니다. 이러한 이유로 사용 된 정의에 따라 달라질 수 있으므로 현상의 정확한 발생률을 결정하는 것도 어렵습니다. 연구에 사용 된 정의는 다음과 같습니다.
- 2 개월 미만의 치료 실패 시간 (TTF)
- 면역 요법을 시작하기 전에 수행 한 스캔과 비교하여 50 % 이상의 종양 부담 증가 (성장 증가 및 / 또는 전이 증가)
- 50 % 이상의 종양 성장률 변화
종양 성장 속도의 변화는 아마도 가장 정확할 수 있지만 (종양 성장 역학), 면역 요법을 시작하기 전에 성장 속도를 확인하고 치료 시작 후 성장 속도 (진행 속도)와 비교해야합니다. 면역 요법 이전에 다른 치료법을 사용하는 경우 (면역 요법이 2 차 치료 또는 그 이후에 사용되는 경우) 이러한 계산을 위해 스캔을 사용할 수 있지만, 면역 요법 약물을 1 차 치료로 사용하는 경우 비교가 불가능할 수 있습니다.
면역 요법 약물이 시작된 후 겉보기에 급격하고 빠른 암 진행이 보이는 증상에 따라 과다 진행이 의심 될 수도 있습니다.
과 진행 vs. 의사 진행
면역 요법이 시작된 후 종양 성장의 증가가 보이면이 약물에서 때때로 나타나는 다른 현상 인 유사 진행과 구별하는 것이 중요합니다. 의사 진행은 종양의 겉보기 크기 (또는 전이 수)의 초기 증가로 정의됩니다. 연구 및 종양 유형에 따라 0.6 %에서 5.8 %의 사람들에서 의사 진행이보고되었습니다.
과잉 진행이 발견 된 암 및 치료
과 진행은 체크 포인트 억제제로 치료받은 사람들에게서 가장 흔하게 나타납니다. 여기에는 PD-1 (프로그래밍 된 세포 사멸), PD-L1 (프로그래밍 된 세포 사멸 리간드) 및 CTLA-4 (세포 독성 T- 림프구 관련 항원 4) 억제제를 표적으로하는 약물이 포함됩니다. 이 범주에 속하는 약물의 예는 다음과 같습니다.
- 옵 디보 (니볼 루맙) : PD-1
- 키트 루다 (펨브 롤리 주맙) : PD-1
- Libtayo (cemiplimab) : PD-1
- Tecentriq (아테 졸리 주맙) : PD-L1
- 임 핀지 (두르 발루 맙) : PD-L1
- Bavencio (avelumab) : PD-L1
- 예르 보이 (이필 리무 맙) : CTLA-4
이러한 약물에 대한 과잉 진행이 확인 된 암은 다음과 같습니다.
- 비소 세포 폐암
- 흑색 종
- 대장 암
- 방광암
- 두 경부암 (편평 세포 암종)
- 난소 암
- 림프종
과잉 진행의 발생 및 영향
체크 포인트 억제제에 대한 이러한과 진행 발생률은 암 유형과 측정 (사용되는 정의)에 따라 다릅니다. 전반적으로 주파수 추정치는 2.5 %에서 29.4 %까지 다양했습니다.
2018 년에 발표 된 연구 JAMA 진행된 비소 세포 성 폐암 환자의과 진행 발생률을 조사했습니다. 이 연구에서 면역 요법으로 치료받은 사람의 13.8 %가 과잉 진행을 경험 한 반면 화학 요법만으로 치료받은 사람은 5.1 %로 나타났습니다. 의사 진행은 4.6 %에서 나타났습니다. 과 진행의 영향에 관한 한,이 현상은 생존율 저하와 관련이있었습니다. 기대 수명은 과잉 진행을 경험 한 사람들이 3.8 개월에 불과한 반면 그렇지 않은 사람들은 6.2 개월이었다.
비소 세포 성 폐암의과 진행 발생률에 관한 추가 정보는 바르셀로나에서 열린 2019 세계 폐암 컨퍼런스에서 발표되었습니다. 이 연구에서 연구자들은 2013 년과 2019 년 사이 이탈리아 의료 센터에서 면역 체크 포인트 억제제로 치료받은 사람들을 조사했습니다. 그들은 적어도 한 과정의 면역 요법을받은 사람들을 네 가지 범주 중 하나로 나누었습니다.
- 응답자 (22.2 %)
- 최상의 반응으로 안정적인 질병 (26.8 %)
- 최고의 반응으로 진행 (30.4 %)
- 과잉 진행 (20.6 %)
그런 다음 과잉 진행을 경험할 사람을 예측할 수있는 특성을 찾았습니다. 결과는 대부분 일관성이 없었지만 (질병의 정도와 위치 등을 기준으로 예측을 할 수 없었습니다.) 수행 상태가 더 낮은 사람들 (ECOG-PS 점수 1 이상)이 더 높은 것으로 나타났습니다. 과 진행을 경험하십시오.
과잉 진행의 메커니즘
과 진행 현상을 설명하기 위해 몇 가지 이론이 제안되었지만 현재로서는 잘 알려져 있지 않습니다. 일부 연구자들은 체크 포인트 억제제가 면역 반응이 아닌 역설적으로 면역 억제를 유발하는 면역 메커니즘이 반응의 기초가 될 수 있다고 가정했습니다.
Fc 수용체 (항체를 결합하는 대 식세포라고하는 면역 세포 표면의 단백질)가 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다. 과다 진행을 경험 한 사람들의 종양 샘플은 더 많은 수의 종양 관련 대 식세포 (대 식세포는 종양 또는 "종양 미세 환경"주변 영역에 존재하는 면역계의 일부인 세포)를 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 이론은 체크 포인트 억제제가 대 식세포의이 Fc 수용체에 결합하여 어떻게 든 종양의 성장을 촉진하는 방식으로 행동하도록 할 수 있다는 것입니다.
하지만 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았으며 연구자들이 과잉 진행이 발생할 때를 예측하고 현상을 예방할 수있는 방법을 찾을 수있는 방법을 검토 할 수있는 연구가 진행 중입니다.
위험 요소
안타깝게도 현재 어떤 환자가과 진행을 경험할 수 있는지 예측하는 간단한 검사 (바이오 마커)는 없지만 몇 가지 잠재적 인 위험 요소가 언급되었습니다. 일부 연구에서는 종양 부담이 더 큰 (더 큰 종양 또는 더 많은 수의 전이) 사람들에게과 진행이 더 흔하지 만 그렇지 않은 사람들이 있다는 것을 발견했습니다. 일부는 성과가 좋지 않은 사람들에게 더 흔하다는 것을 알았지 만 다른 사람들은 그렇지 않았습니다. 두 경부암의 경우 노인 (다른 연구에서는 나타나지 않음)과 이전에 방사선 치료를받은 부위에서 재발 한 사람들에게 더 흔하게 나타납니다.
체크 포인트 억제제 (예 : PD-L1 수준)에 반응 할 가능성이 더 높은 사람을 예측하는 테스트는 과잉 진행과 (현재) 연관성이없는 것으로 보입니다.
종양 세포의 특정 유전 적 변화
특정 유전 적 변화 (돌연변이 및 재배 열과 같은 변화)를 갖는 종양이있는 사람들은 과잉 진행을 경험할 위험이 더 큰 것으로 보입니다.
EGFR 돌연변이가있는 종양이있는 사람들은 한 연구에서 발병률이 20 % 인 과잉 진행을 경험할 가능성이 더 높습니다. 위험은 MDM2 증폭 (50 %) 및 MDM4 증폭 (67 %)을받은 사람들에게서 상당히 높았습니다. DNMT3A 변형이있는 종양도 위험을 증가시키는 것으로 보입니다.
EGFR 억제제와 같은 게놈 변경 검사는 현재 비소 세포 성 폐암, 특히 폐 선암을 가진 모든 사람에게 권장되지만, 면역 요법으로 치료되는 종양이있는 모든 사람에게 일상적으로 시행되지 않으므로 배울 것이 많습니다. . 차세대 시퀀싱 (종양에서 가능한 많은 유전 적 변화를 선별하는 검사)과 같은 검사를보다 광범위하게 사용하면 향후 다른 유전 적 위험 요인뿐만 아니라 이러한 검사를 정의하는 데 도움이 될 수 있습니다.
진단
과다 진행의 진단은 어려울 수 있습니다. 체크 포인트 억제제는 때때로 지속적인 반응으로 이어질 수 있기 때문에 진단에 뛰어 들지 않고 너무 빨리 치료를 중단하지 않는 것이 중요합니다. 동시에과 진행은 생존율을 낮추는 것과 관련이 있기 때문에 가능한 한 빨리 잡는 것이 중요합니다. 영상 검사에서 종양이 증가하는 것으로 보이거나 환자가 증상의 현저한 악화를 경험하는 경우과 진행이 의심 될 수 있습니다.
언제 발생합니까?
과 진행은 빠르게 발생할 수 있으며 면역 요법을 투여 한 지 2 일 이내에 문서화되었습니다. 2019 년 사례 보고서에 따르면 키트 루다를받은 지 이틀 후 폐 종양이 40mm에서 57mm로 커진 폐암 환자가 언급되었습니다.
생검 결과
과다 진행으로 보이는 종양의 생검은 가진 행과과 진행을 구별하는 데 도움이 될 수 있지만 침습적입니다. 따라서 임상 적 판단은 진단을 내리는 데 가장 일반적으로 사용됩니다.
액체 생검 샘플 (무 세포 순환 종양 DNA를 찾기위한 혈액 검사)을 사용하는 옵션이 제기되었지만 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 무 세포 DNA는 가진 행인 경우 감소하고과 진행 인 경우 증가 할 것으로 예측되었지만이 질문에 답하려면 임상 시험이 필요합니다.
증상 대 영상 연구
개인의 전반적인 건강과 증상에 대한 평가는 과잉 진행을 진단하는 데 중요합니다.
영상 검사에서 종양 크기의 증가 (및 / 또는 전이의 증가)가 발견되면 이는 임상 증상과 상관 관계가 있어야합니다. 증상이 악화되는 경우 (예 : 통증 증가, 전반적인 건강 저하 등) 면역 요법 약물을 즉시 중단해야 할 수 있습니다. 그러나 사람들이 안정된 것처럼 보이거나 증상과 관련하여 호전되는 경우, 증상 및 스캔을 모니터링하기 위해 자주 방문하여 면역 요법을 조심스럽게 계속할 수 있습니다.
증상이 악화되면 영상 검사를 즉시 수행해야합니다. 종양 크기의 증가는 과잉 진행을 나타낼 수 있습니다. 스캔이 정상이더라도 악화의 다른 원인 (예 : 면역 요법 약물의 부작용)에 대한 평가를 고려해야합니다.
확실히 모든 사람은 다르며 면역 요법을 계속하거나 중단하는 결정은 개인의 특정 상황을 살펴 봐야합니다.
감별 진단
의사 진행과 간질 성 폐 질환 (면역 요법의 잠재적 인 합병증)은 초기에과 진행과 유사하게 나타날 수 있으며 감별 진단에서 고려해야합니다.
관리 및 치료
과 진행이 강하게 의심되는 경우 면역 요법을 즉시 중단해야합니다. 그러나 다음 단계는 phemonenon이 비교적 새롭기 때문에 잘 정의되어 있지 않습니다. 또한 과다 진행이 발생한 후 많은 사람들이 매우 아프고 추가 요법을 잘 견디지 못할 수 있습니다. 일반적으로 세포주기에 영향을 미치는 화학 요법 약물 (예 : 탁솔 (파클리탁셀))을 즉시 사용하는 것이 추가 치료를 견딜 수있는 사람들에게 다음 단계가 될 수 있다고 생각됩니다.
예지
앞서 언급했듯이과 진행은 종양의 더 빠른 성장뿐만 아니라 다른 예상보다 낮은 생존율을 포함합니다 (적어도 한 연구에서).
예방
현재로서는 누가 면역 요법 약물에 대해 과잉 진행을 보일지 예측하기 어렵고, 따라서 언제 이러한 약물의 사용에 의문을 제기해야할지 예측하기 어렵습니다. 위험을 낮추는 다른 방법이 있는지 여부도 알려지지 않았습니다. EGFR 돌연변이가있는 사람들의 과잉 진행률 증가에 대한 우려가 있었지만 대부분의 연구자들은 이것이 약물을 완전히 피할 이유라고 생각하지 않습니다. 대조적으로, 이러한 약물을 사용하면 지속적인 반응 (및 기대 수명 증가)을 초래할 가능성이 여전히 고려되어야합니다.
Verywell의 한마디
과 진행은 암에 대한 면역 요법 약물의 광범위한 채택과 함께 더 큰 관심을 받고있는 도전적인 사건입니다. 한편으로는 과잉 진행이 심각한 상황에서 발생하는 경우 즉시 체크 포인트 억제제를 중단하는 것이 중요합니다. 이는 상태가 생존을 감소시킬 수 있기 때문입니다. 그러나 속담을하는 아기를 목욕물에 버리지 않는 것이 중요합니다. 과 진행이 아닌 의사 진행 인 경우 약물을 중단하면 잠재적으로 생명을 구하는 치료를 중단 할 수 있습니다.
현재 과잉 진행과 면역 치료제의 다른 부작용을 구분할 수있는 간단한 진단 검사가 없기 때문에 신중하고 개별적인 임상 적 판단이 필요하다.
더 큰 위험에 처한 사람들에게 면역 요법 약물을 사용할 것인지 여부를 결정할 때 이와 동일한 임상 적 판단이 필요합니다. EGFR 돌연변이 또는 MDM2 / MDM4 변형이있는 종양이있는 사람들. 과잉 진행의 발생률과 이러한 변화를 지닌 사람들의 지속적인 반응 발생률을 더 잘 이해하면 앞으로 더 명확해질 수 있습니다.
가까운 장래에 우리는 훨씬 더 많이 알게 될 것입니다. 액체 생검과 과잉 진행 중 종양 생검을 평가하면 연구자들이 근본적인 메커니즘을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 추가 연구는 의사가 암 치료의 심각한 합병증을 개발할 수 있거나 개발하지 않을 수있는 사람을 더 잘 예측하는 데 도움이되기를 바랍니다. 과잉 진행을 막는 약물 (예 : MDM2 억제제)이 미래에 옵션이 될 수 있다고 생각됩니다.